张超瑜,贾淑伟*,王羽峰**

哈尔滨医科大学生理学教研室,黑龙江省哈尔滨市150086

*通讯作者;**审阅

编辑:焦润生  

 

【摘要】加压素异常分泌与多种水潴留相关疾病所致的低钠血症的发生密切相关严重低钠造成的低渗状态所诱发的低渗脑病不仅使原发病恶化,还有可能危及生命。理论上认为及时纠正低渗状态应该反转低渗脑病,但目前临床上采用的渗透压疗法并未取得理想的预后效果。为此,有必要阐明低钠性低渗对加压素分泌调节的规律。近期研究发现低渗条件下星形胶质细胞可以通过其形态学可塑性变化以及影响谷氨酸和γ-氨基丁酸代谢来诱导加压素神经元的异常活动,为加压素异常分泌相关疾病的治疗提供了新的潜在的靶点。本综述将就这方面的研究进展加以探讨。

【关键词】加压素,低渗,水盐平衡,星形胶质细胞

 

The mechanisms underlying dual astrocytic modulation of vasopressin neuronal activity under hypoosmolality

 Chaoyu Zhang, Shu-Wei Jia, Yu-Feng Wang *

Department of Physiology, Harbin Medical University, Harbin, Heilongjiang 150086, China

[Abstract] Abnormal vasopressin secretion is closely associated with the occurrence of hyponatremia induced by water-retaining diseases. Hypoosmolality-induced hypotonic encephalopathy during severe hyponatremia cannot only worsen the primary disease, but is also life-threatening. Theoretically, timely correction of the hypoosmolality should reverse the hypotonic encephalopathy; however, osmotherapies used in current clinical practice have not obtained ideal prognosis. To improve the situation, it is necessary to clarify the regulation of hyponatremic hypoosmolality on vasopressin secretion. Recent studies revealed that during hypoosmolality astrocytes can induce abnormal activity of vasopressin neurons through its morphological plasticity and effects on the metabolism of glutamate and GABA, which provides a potentially novel target for the treatment of diseases associating with abnormal vasopressin secretion. In this review, we will discuss the progress in these fields.

[Key words] vasopressin, hypoosmolality, hydromineral balance, astrocytes

 

 

低渗状态是颅脑外伤、术后、严重心衰、肾功能衰竭、肝硬化、脑和内分泌肿瘤等疾病常见的严重并发症,并构成这类疾病进一步恶化的重要原因。低渗状态主要是由体内总离子减少或水潴留引起,表现为细胞外液中溶质相对于水的比例减少。钠是细胞外液中的主要阳离子,正常人血清钠的浓度为(135~145mmol/L,占细胞外液总阳离子渗透压的90%[1],是维持晶体渗透压的主要成分,其变化直接影响着血浆渗透压的高低。严重低钠可导致细胞外液的渗透压降低,促进水进入细胞,引起严重脑水肿,继而引起脑缺血、缺氧、颅内压升高,危及生命。为此,及时纠正低钠性低渗并维持渗透压稳定对水潴留性疾病的预后具有重要意义。

血管加压素(VasopressinVP),简称加压素,又称抗利尿激素(ADH), 是下丘脑视上核和室旁核的加压素神经元分泌的一种九肽神经垂体激素[2;3]。加压素是维持体内渗透压稳定的一种重要激素,水潴留性疾病合并的低钠性低渗状态与加压素的异常分泌密切相关。1957年,Schwatz首先报道2例支气管肺癌患者合并低渗脑病,并推测其发生可能与肿瘤分泌的异位抗利尿激素有关,且定名为“抗利尿激素不适当分泌综合征(SIADH)”。此后Carter等报道,颅脑外伤及术后出现的低渗状态也与抗利尿激素不适当分泌增多有关[4]。令人难以解释的是,失代偿性心衰与肝衰等“原发性”低钠性低渗状态下,血中加压素的浓度也明显增高[5;6]

在探讨这种加压素过度分泌机制的过程中,人们发现,在长时间的低渗刺激过程中,离体下丘脑组织中的加压素神经元经历了短暂的抑制性反应后,又有明显回升[7]。但是,这种低钠性低渗刺激所致加压素分泌增加的机制,在目前还缺乏系统的阐述。本文将结合近来研究发现,阐述低钠性低渗刺激过程中,神经化学因素所致加压素过度分泌的机制,特别是星形胶质细胞如何通过自身形态学改变和释放胶质细胞递质来双向影响加压素神经元的活动的机制。

    1 加压素及其在渗透压变化中的作用

加压素在下丘脑大细胞加压素神经元内合成后,经下丘脑垂体束运输到垂体神经部储存,然后释放入窦状毛细血管,随着血液循环到达靶细胞或者靶器官,通过与细胞表面相应的受体结合而发挥其生理功能[8]。加压素受体是G蛋白偶联受体[9]。目前已知的加压素受体主要有V1V1aV2V3V1b三种:V1受体主要分布于血管平滑肌细胞;V2受体主要分布于肾集合管;V3受体主要分布于中枢神经系统,特别是腺垂体[10]。一般认为,加压素V1V3受体结合,可激活产生第二信使的磷脂酶C,继而激活下游酶并促进细胞内质网钙储存,激活瞬时受体电位 TRP 阳离子通道使细胞外的Ca2+进入细胞内,产生缩血管等效应。加压素V2受体结合,激活腺苷酸环化酶,生成作为第二信使的cAMP,激活蛋白激酶APKA),使水通道蛋白-2AQP-2在肾集合管壁表达[11;12],促进肾集合管对水的重吸收。

在生理状况下,加压素主要与V2受体结合,通过调节肾远曲小管和集合管对水的重吸收,维持体内渗透压的稳定。当加压素缺乏时,管腔膜上的水通道蛋白-2以吞饮小泡的形式进入胞浆。这种水通道蛋白的内化可降低管腔膜对水的通透性,增加机体对水的排泄与体内渗透压。当某些头部创伤、脑缺血、脑肿瘤等原因加压素神经元感受渗透压的能力降低时,加压素分泌大量减少,则出现中枢性尿崩症,导致机体大量水分的丧失[13]。此外,肾脏内V2受体的突变[14;15]也可使肾脏对加压素不敏感,引起外周性尿崩症。反之,在某些颅脑外伤及术后、严重心衰、肾功能衰竭、肝硬化、肿瘤等病理条件下,抗利尿激素会不适当的分泌增多,既可导致低钠血症,又能恶化原发疾病[16]。例如,在机体大量失血[17]等引起加压素分泌超过生理剂量时,加压素一方面作用于V2受体使肾远曲小管和集合管对水重吸收增加,增加血容量;另一方面也作用于V1受体使小动脉平滑肌收缩,外周阻力增加,两方面共同作用来维持动脉血压的稳定;但是,此时血液也被稀释,可导致低钠血症[16]。可见,加压素在渗透压与血容量调节中具有重要作用。与加压素过度分泌相对应,血管加压素相对不足也被认为是危重病人血流动力不稳的重要原因,为此,加压素可应用于心肺复苏(CPR)、败血症性休克、术中低血压等的治疗[10]。因此,阐明加压素分泌的调节机制,不仅可以加深我们对分泌规律的了解,也能为进一步发掘加压素的医疗潜力提供指导,具有重要的生理学与医学意义。

    2 加压素分泌的调节

在正常情况下,血浆渗透压和血容量变化是调节加压素释放的最重要因素,尤其是血浆渗透压的变化[17]血浆渗透压的变化可以通过间脑,尤其是下丘脑的渗透压感受器,将血浆渗透压控制在(285-290mOsm/kg H2O范围内[10]。一般而言高渗刺激作用渗透压感受器,使加压素神经元的放电活动增强,从而促进加压素的分泌[17;18];相反,在低渗时,加压素神经元的放电活动减弱,加压素分泌减少[19]。血容量或血压的变化可以通过心肺感受器或压力感受器反射调节加压素的释放,血容量感受器的敏感性不及渗透压感受器,但可以调节血浆渗透压感受敏感性。低血容量和低血压可以增加渗透压感受器敏感性,使加压素在相对小的血浆渗透压降低即可释放;相反,高血容量和高血压则可以使阈值升高[17]

血浆渗透压和血容量变化对加压素分泌的调节涉及许多神经化学机制,包括:通过渗透压感受器和心肺感受器分别感受血浆渗透浓度的升高和血容量的降低使兴奋性冲动传入到加压素神经元增加,肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活以及内皮素分泌增加等等。其中的血管紧张素2和心房钠尿肽可分别通过刺激与抑制第三脑室周围渗透压感受器与加压素神经元活动来增加和抑制加压素释放 [17;20]。此外,加压素也受生物节律、疼痛、运动、情绪、应激刺激等的影响[17]近来研究发现加压素分泌的变化,也与星形胶质细胞的适应性形态和功能改变或可塑性密切相关[16],具体机制见下文所述

    3 低渗状态下星形胶质细胞对加压素神经元活动双向影响的机制

   在对加压素分泌的调节机制研究中,一个特别令研究人员迷惑的问题是低渗刺激对加压素神经元活动的调节模式。YagilSladek曾报导长时间的低渗刺激过程中,离体下丘脑组织中加压素神经元的分泌活动在经历了短暂的抑制性反应后又明显回升[7]Wang等的研究进一步提示,长时间的低渗刺激下,星形胶质细胞先是发生肿胀,随后出现调节性容量减小的双向形态学改变,其时程与加压素神经元放电活动的双向改变相对应。如果用胶质细胞毒素L-氨基已二酸灭活胶质细胞后,长时间的低渗刺激所致加压素神经元放电率的回升被阻断[21]。星形胶质突起的回缩被普遍认为是增加神经元兴奋性的重要因素[22]星形胶质细胞可通过突起的回缩与恢复,调节突触前神经传入、局部神经化学因素的浓度、加压素神经元之间的相互作用、以及加压素神经元之间缝隙连接的密度,进而改变加压素神经元的活动状态[7]。更令人感兴趣的是,决定胶质细胞形态的胶质细胞骨架蛋白——胶质纤维酸性蛋白GFAP的表达呈现与加压素神经元放电和分泌活动相对应的先增高后降低的可塑性改变[21]。基于这些发现我们推测:在星形胶质细胞对低渗刺激下加压素神经元放电和分泌活动改变的影响过程中,GFAP可能起关键性的作用。与此相对应,还有研究发现,当视上核内渗透压持续降低时,肿胀的星形胶质细胞又发生调节性容量降低并伴随补偿性地释放有机化合物或渗透颗粒[21];在敲除星形胶质细胞的GFAP后这些反应明显减弱[23]。与GFAP的作用相似,视上核星形胶质膜上的水通道蛋白-4AQP-4)也参与这种胶质细胞形态学可塑性变化。敲除星形胶质细胞的AQP-4后,星形胶质细胞也出现与敲除GFAP相似的形态学变化[24]这些发现提示:在视上核内星形胶质细胞的这种形态与功能的可塑性改变与胶质细胞内的GFAP和细胞膜上的AQP-4的协同性表达密切相关。

    星形胶质细胞除了通过自身形态学改变来调节加压素神经元的活动状态外,还可以通过释放胶质细胞递质和某些有机阴离子,如谷氨酸Glu [25]γ-氨基丁酸 GABA [18]、牛磺酸[26]D-丝氨酸[27]等,来作用于加压素神经元,并改变加压素神经元的兴奋性[16]其中,神经系统内兴奋性神经递质Glu和抑制性神经递质GABA可能是星形胶质细胞对加压素神经元电活动和分泌活动调节的重要因子。我们早已熟知,神经系统内GluGABA的代谢与一系列重要的酶和转运体有关:主要的酶包括谷氨酰胺合成酶GSGlu脱羧酶GADGABA转氨酶GABA-T和谷氨酰胺酶GLS等;主要的转运体包括质膜型Glu转运体-1[28]GABA转运体-3[29]囊泡型Glu转运体[25]和囊泡型GABA转运体[18]GS为胶质细胞所特有,可将进入胶质细胞内的Glu转化为谷氨酰胺,后者再被转运至神经元经GLS作用重新转化为GluGADGABA-T存在于胶质细胞和神经元内,GAD可催化GluGABAGABA-T可分解GABAGlu转运体-1GABA转运体-3主要分布于星形胶质细胞突起膜上[29],分别将细胞外GluGABA转运到胞内,降低胞外GluGABA水平。囊泡型Glu转运体和囊泡型GABA转运体存在于神经元内,将细胞内的GluGABA的分别转运到GluGABA突触囊泡中,继而随着细胞内Ca2+浓度升高释放到突触间隙,并产生相应的生物学效应。实验发现,在体情况下低渗刺激后10minGS水平升高并在30min时回落到正常水平,GSGFAP之间的分子交联表现为先增强后减弱[21];其交联增强时,GS可随GFAP的伸展而抵达星形胶质细胞的突起,使Glu可以被及时转化、吸收,从而降低细胞外Glu的浓度,进而影响加压素神经元的兴奋性;当其交联减弱时,GS可随GFAP的回缩而由星形胶质细胞的突起回流到胞体,从而减少胶质细胞对Glu的吸收与转化,增加加压素神经元的兴奋性。Wang 等的研究也发现,在离体脑切片中,低渗刺激初期加压素神经元的放电活动呈现抑制性反应时,伴随GFAP增加,囊泡型GABA转运体在突起表达也增加且与GFAP之间的分子交联明显增强[16];此时星形胶质细胞特有的GS表达增强且与GFAP的分子交联也增强[21]。此后在低渗刺激持续存在下,神经元的放电率回升,GFAP的表达减少,囊泡型GABA转运体的表达下降且与GFAP的分子交联减弱[18]。这提示:星形胶质细胞可以通过调节GluGABA的代谢来影响加压素神经元的活动。

    4 存在的问题及临床应用前景

加压素异常分泌与多种水潴留疾病合并的低钠血症密切相关[30]。严重低钠造成的低渗状态诱发的低渗脑病可危及生命,及时纠正低渗并维持渗透压稳定在临床已倍受重视。目前对低钠血症的治疗,主要是补钠或是用血液透析治疗,二者虽然能纠正低钠血症,但并不能改变原发疾病的预后。这些渗透压疗法还受原发病的制约,如存在肾功能不全、高血压或心功能不全,补液过多、过快容易诱发急性肺水肿。此外,如果补充钠的剂量过大和速度过快,还会因血浆渗透压快速增高而导致中枢神经脱髓鞘病变[31]。本综述所揭示的星形胶质细胞调节加压素神经元活动与分泌的途径,为全面阐明星形胶质细胞对加压素神经元活动调节的规律提供新的线索,也为治疗加压素异常分泌提供新的靶点——调节星形胶质细胞可塑性。

 


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2016年10月08日

低渗状态下星形胶质细胞对加压素神经元活动双向影响的机制

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